2 /10/ 2021,ΗΜΕΡΟΛΟΓΙΟ ΚΟΡΩΝΟΊΌΥ.H παράξενη επεισοδιακή ιστορία, οι προοπτικές και τα ερωτηματικά του molnupiravir, του νέου φαρμάκου της επικαιρότητας.



2 Οκτωβρίου 2021,ημερολόγιο κορωνοϊού.
 Η παράξενη επεισοδιακή ιστορία, οι προοπτικές και τα ερωτηματικά του molnupiravir, του νέου φαρμάκου της επικαιρότητας:

1. Το δελτίο τύπου από την Merck και την Ridgeback για την αποτελεσματικότητα του molnupiravir σε ασθενείς με πρόσφατη έναρξη νόσου και παράγοντες κινδύνου, εκτός νοσοκομείου, προκάλεσε ενθουσιώδη πρωτοσέλιδα- όλοι θέλουμε άλλωστε μια καλή είδηση. Πόσο δικαιολογημένος είναι όμως ο ενθουσιασμός και πόσο άμεσο το όποιο αποτέλεσμα; Να αναφωνήσουμε όλοι μαζί "φέρτε μας τα χάπια τα καλά"; Να προσέξουμε όλες τις λεπτομέρειες, καλύτερα.

2. Η ιστορία του molnupiravir είναι εξαιρετικά διδακτική του πόσο δύσκολο είναι να φτιάξεις ένα φάρμακο: Ξεκινά σχεδόν 50 χρόνια πριν, όταν ερευνητές στο Νοβοσιμπίρσκ παρατηρούν ότι μια ουσία ονόματι N-hydroxycytidine παρουσιάζει ενδιαφέρον, επάγει μεταλλάξεις σε διάφορα παθογόνα. Την έρευνα την συνεχίζει και η ομάδα της Celina Janion στην Πολωνία, με κάτι ταπεινές σαλμονέλες και κολοβακτηρίδια ασχολούνταν βέβαια οι άνθρωποι. Μετά σιγή, δεν ασχολήθηκε και κανείς με θέρμη, παγκοσμίως, ώσπου τις αρχές του 21ου αιώνα, στην εναγώνια αναζήτηση για νέα αντιικά, ο Raymond Schinazi, με παρουσία στην ανάπτυξη σχεδόν όλων των φαρμάκων που χρησιμοποιούνται στον HIV αλλά και πολλών που χρησιμοποιούνται στην Ηπατίτιδα B και C, θυμήθηκε την ουσία, την έψαξε, αλλά την άφησε στην άκρη, ως δυνητικά επικίνδυνη να κάνει μεταλλάξεις ΚΑΙ στον οργανισμό. Νέα σιγή.

3.Πάμε 5-6 χρόνια πίσω, όταν ο George Painter, άλλος σημαντικός κυνηγός φαρμάκων, ψάχνει μια ουσία για να αντιμετωπίσει τον ιο εγκεφαλίτιδας ιπποειδών της Βενζουέλας- VEEV. O VEEV είναι ένα από αυτά τα σπάνια τρομερά παθογόνα που τα έψαχναν στα εργαστήρια βιολογικών όπλων την εποχή του ψυχρού πολέμου, και εξακολουθεί να θεωρείται δυνητικό βιολογικό όπλο. Θυμάται ο Painter την N-hydroxycytidine, την φέρνει στο εργαστήριό του, το Emory Institute for Drug Development (EIDD), την καταχωρεί ως EIDD-1931, και αρχίζει τα πειράματα σε ποντίκια- θαυμάσια η αποτελεσματικότητα, πάμε σε πιθήκους. Εκεί όμως απογοήτευση, δεν μπορούσε να απορροφηθεί η ουσία από το έντερο, την τροποποιούν και φτιάχνουν το EIDD-2801, το molnupiravir (έχει λέει το όνομα να κάνει με το σφυρί του Θορ, ο καθένας με τις προτιμήσεις του). Ωραία και καλά όλα, ας το ψάξουμε και σε άλλους ιους, από Ebola μέχρι γρίπη και κορωνοϊούς της εποχής, SARS, ΜERS, και λοιπά (έως και στον κοινό κορωνοϊό HCoV-NL63 μελέτησαν Ολλανδοί την αποτελεσματικότητα). Πειραματικά, παντού το φάρμακο δούλευε, ώρα να πάμε στους ανθρώπους και να το δοκιμάσουμε στην γρίπη, είναι τέλη του 2019 και ο Painter κλείνει ραντεβού με τον Rick Bright, επικεφαλής της BARDA (Biomedical Advanced Research and Development Authority) του πλέον state of the art οργανισμού ετοιμότητας για πανδημίες-επιδημίες και τα συναφή, για να ζητήσει βιαστική επιχορήγηση ώστε να τρέξει η μελέτη για την γρίπη- δεν δέχτηκε ο Bright, θυμόταν τα λόγια του Schinazi περί μεταλλαξιογόνου δυναμικής, ήθελε στοιχεία. Μετά μας τελείωσε ο Bright όμως, ενώ την ίδια ώρα ένας νέος ιος έσκασε μύτη in a galaxy far far away.

4. Αυτόματα, το molnupiravir μπαίνει στην έρευνα για πιθανή αποτελεσματικότητά του απέναντι στον SARS-CoV-2, αποδεικνύεται αυτή στο εργαστήριο από ομάδες του Vanderbilt και του Chapel Hill, έρχεται μια εταιρεία, η Ridgeback (τα Ροδεσιανά Ridgeback είναι σκύλοι, είχε ένα το ζεύγος της εταιρείας, η οποία εταιρεία είχε αναπτύξει και αποτελεσματικό μονοκλωνικό, το Ansuvimab-zykl, επεισοδιακής εφαρμογής του, απέναντι στον Ebola) και αγοράζει δικαιώματα από το Emory, έρχεται σε λίγο ο κολοσσός της Merck και αγοράζει συνεργασία στην δοκιμή και ανάπτυξη του φαρμάκου, αρχίζουν οι δοκιμές σε ανθρώπους: πρώτη φάση καλή και ασφαλής, δεύτερη φάση ελπιδοφόρα για εξωνοσοκομειακούς ασθενείς (ελάττωση ιικού φορτίου χωρίς επιπλοκές), αλλά να ξεχάσουμε τους νοσηλευόμενους, πάμε σε 3η φάση, αυτή της οποίας τα ενδιάμεσα αποτελέσματα ανακοινώθηκαν τώρα: ασθενείς με ήπια ή μέτρια νόσο πρόσφατης έναρξης και έναν τουλάχιστον παράγοντα κινδύνου, στρατολόγηση σε όλο τον κόσμο, κυρίως στην Λατινική Αμερική, οπότε και άφθονα στελέχη Γάμμα και Μι εκτός από το πανταχού παρόν Δέλτα. Αποτέλεσμα εξαιρετικό (στην περίληψη τουλάχιστον) με ελαττωμένο στο μισό τον κίνδυνο νοσηλείας και κυρίως απουσία θανάτων (ενώ στην ομάδα που πήρε placebo είχε οκτώ συνολικά σε 377 ασθενείς). Χωρίς αστερίσκους ως προς την ασφάλεια.

5. Είναι σημαντικά αυτά που ανακοινώθηκαν; Χωρίς να δούμε περισσότερες λεπτομέρειες δεν μπορούμε να πούμε. Αλλά σαφώς είναι θεαματικό το 0 vs 8 των θανάτων, και εκεί πρέπει να εστιάσουμε περισσότερο- το αποτέλεσμα των νοσηλειών (28 vs 53) θέλει ανάλυση όταν θα έχουμε περαιτέρω στοιχεία. Και θα πρέπει να δούμε και την μελέτη προληπτικής χορήγησής του, που έχει ξεκινήσει. Αυτά που μπορούμε να υποθέσουμε επί του παρόντος, με βάση και παράπλευρο ερευνητικό έργο από την ομάδα του Ralph Baric είναι τα εξής:

6. Πώς δουλεύει; Τρελαίνει τον ιο ουσιαστικά, τον παραπλανεί στον πολλαπλασιασμό του με αποτέλεσμα συσσώρευση μεταλλάξεών του που τον οδηγούν σε αυτοκαταστροφή. Είναι δραστικό σε αυτό τον τομέα; Δραστικότατο με βάση το πείραμα του Baric (δημοσιεύθηκε στο Journal of Infectious Diseases στο τεύχος της 1ης Αυγούστου για όποιον ενδιαφέρεται). Θα είναι φτηνό; Για 700+ Ευρώ την αγωγή έκλεισαν συμφωνία οι ΗΠΑ. Θα είναι διαθέσιμο; Μπορεί να υπάρξει διαθεσιμότητα για 10.000.000 άτομα μέχρι το τέλος του έτους, γίνεται συνεννόηση με τις μεγάλες εταιρείες παγκόσμιας παραγωγής γενοσήμων για περισσότερα. Θα είναι εύκολη η διανομή του, αν και όταν; Θα πρέπει να υπάρχει γρήγορη διάγνωση, δίκτυο καταγραφής ασθενών με υποκείμενη παθολογία, δίκτυο χορήγησης του φαρμάκου. Για ποιον θα είναι; για όποιον και τα μονοκλωνικά, αλλά σε θεωρητικά πρακτικότερη χορήγηση. Οπότε γιατί δεν φωνάζουμε "φέρτε μας τα χάπια";

7. Επειδή υπάρχουν αναπάντητα ερωτήματα, πολλά ακόμη (ΚΑΙ για τις λεπτομέρειες και την έκταση της αποτελεσματικότητας), και το κυριότερο είναι αυτό που έθεσαν στο παρελθόν τόσο ο Bright, όσο και ο Schinazi και ο Baric: Αυτή η μεταλλαξιογόνος δυναμική, μήπως επεκτείνεται και στο ανθρώπινο DNA? Μήπως λαμβάνοντας το φάρμακο έχουμε ανεπιθύμητες τέτοιες επιδράσεις; Ο Schinazi (που είναι κι αυτός στο Emory, την "πατρίδα" της ουσίας) παράτησε την βασική ουσία γι' αυτόν τον λόγο (πρόσφατα όμως έκανε tweet τα ελπιδοφόρα αποτελέσματα). O Bright ήταν σαφής πως είχε αμφιβολίες χωρίς να δει πρώτα μελέτες σε ζώα για την μεταλλαξιογόνο αυτή δυναμική (πρόσφατα όμως φέρεται να δήλωσε πως θεωρεί δεδομένο και αξιόπιστο τον ρόλο της Merck στο να τα αποσαφηνίσει αυτά). Το πανεπιστήμιο του Baric, το Chapel Hill έβγαλε πανηγυρική ανακοίνωση για τον ρόλο του στην έρευνα του φαρμάκου, αλλά η προαναφερθείσα δημοσίευση του Baric είναι σαφής: ¨δυνητικά σημαντικό φάρμακο για αυτή και επόμενες πανδημίες, όμως οι κίνδυνοι για τον άνθρωπο μπορεί να μην είναι μηδαμινοί και πρέπει να εκτιμηθούν προσεκτικά...Η εκτίμηση της χρησιμότητας του φαρμάκου πρέπει να γίνει για όσους είναι πιθανό να έχουν μέγιστο όφελος, με παρακολούθηση για πιθανές μακροπρόθεσμες genotoxic παρενέργειες, ενώ επιπρόσθετα θα πρέπει να αναπτυχθούν στρατηγικές περιορισμού αυτής της πιθανότητας".  Να διευκρινίσω εδώ πως την συζήτηση δεν τη κάνω εγώ, την κάνουν επιστήμονες που ξέρουν καλύτερα (που ενδέχεται, δεν διαφωνώ, να έχουν και συγκρούσεις συμφερόντων που δεν γνωρίζω). Αλλά είναι συζήτηση που πρέπει να γίνει επιστημονικά δημόσια, πριν την απαλλοτριώσουν κι αυτή οι διάφοροι έμποροι του φόβου εκεί έξω που παριστάνουν τους επιστήμονες. 

8. Κοινώς: δεν θα είναι φάρμακο για όλους. Μπορεί να είναι πρακτικό φάρμακο για πολλούς, αν και εφόσον, οπότε ενδέχεται να σώσει ζωές. Σε αυτή ή την επόμενη πανδημία. Έως τότε, για την τρέχουσα πανδημία, πας και κάνεις κάτι απλούστερο: εμβολιάζεσαι, και ελαχιστοποιείς την πιθανότητα να βρεθείς στην ανάγκη να ελπίζεις πως όταν νοσήσεις (αναπόφευκτο μοιάζει πια...), θα έχεις μισές πιθανότητες να πας νοσοκομείο αν πάρεις το φάρμακο, αν είναι διαθέσιμο, αν, αν... Προλαμβάνεις, απλά.

9. Να διαβάσετε τους Κυνηγούς Φαρμάκων από τις Εκδόσεις Πανεπιστημίου Κρήτης, Donald Kirsch & Ogi Ogas, εκλαϊκευμένη επιστήμη συναρπαστικά αφηγήματα από την ιστορία της ανάπτυξης φαρμάκων.
ΓΙΩΡΓΟΣ ΠΑΠΠΑΣ,
 παθολόγος και ερευνητής επιδημιολογικά των λοιμώξεων,
διδάκτωρ στο Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων. Επιστημονικό Βιογραφικό.

https://www.facebook.com/giorgos.pappas.376/posts/10159821307472490
 
  2/10/2021



        ΣΧΕΤΙΚΑ ΘΕΜΑΤΑ       




 
Ημερολόγιο κορωνοϊού, 15/9/2021,
περί τρίτων δόσεων ξανά, περί αλαζονείας και ανοησίας ξανά, περί απουσίας σχεδιασμού ξανά:

    1. Για ποιον λόγο άραγε σχεδιάζουμε 3η δόση για όλους; Και έχει κάποια λογική; Ας το προσεγγίσουμε όσο το δυνατόν απλούστερα: Φαίνεται ότι όσο έχεις ψηλά αντισώματα μετά τον εμβολιασμό, αυτά διαχέονται και στον ρινικό βλεννογόνο και δρουν ως άμεσοι καταστολείς του ιου: με το που εμφανίζεται ο ιος εκεί αν εκτεθείς, εκκαθαρίζεται, δεν εγκαθίσταται. Φαίνεται από την άλλη (και υπογραμμίζω το "φαίνεται"), ότι μετά από 3 1/2 έως 5 μήνες, σε κάποιους, λιγότερους από τους μισούς, τα επίπεδα αντισωμάτων ελαττώνονται τόσο ώστε να μην υπάρχει  και διάχυσή τους στους βλεννογόνους, δεν υπάρχει λοιπόν περίπολος που να αποτρέπει την αποίκιση από τον ιο. Εκεί τότε έρχεται ο ιος και πολλαπλασιάζεται, ειδικά το στέλεχος Δέλτα ανεξέλεγκτα, αλλά προσωρινά.

    2. Γιατί προσωρινά; Επειδή κινητοποιείται η ανοσολογική μνήμη (που επίσης έχει δημιουργήσει ο εμβολιασμός) και αναλαμβάνει τον έλεγχο, και βγάζει και αντισώματα εκ νέου, γρήγορα, που θα διαχυθούν και στους βλεννογόνους και θα περιορίσουν τον ιο εκεί, στα ανώτερα περίχωρα του σώματος, απαγορεύοντας την προσβολή σπλάγχνων και συστημάτων, ελαττώνοντας γρήγορα τον όγκο του ιου, και, αυτό ήταν για τους περισσότερους, κάποια συμπτώματα μόνο, χωρίς νοσοκομεία και τοιαύτα. Η μνήμη εξακολουθεί να προστατεύει από την βαριά νόσο. Τέτοια μνήμη δεν υπάρχει στους ανεμβολίαστους, οπότε ζαριά ρίχνουν για το πώς θα εξελιχθεί η κατάστασή τους (αλλά δυστυχώς και για όσους θα κολλήσουν από τα παρατεταμένα υψηλά φορτία τους). Τέτοια μνήμη, μικρότερου εύρους και ετοιμότητας απέναντι σε νέα στελέχη, υπάρχει σε πολλούς, αλλά απροσδιόριστα ποιους, νοσήσαντες.

    3. Οπότε τι στοχεύουμε με μια γενική 3η δόση; Να μην κολλάμε; Μα είναι μικρή η συμμετοχή των εμβολιασμένων στην μετάδοση, την διαιώνιση της πανδημίας, με αποδείξεις που έχουν αναφερθεί εδώ και εβδομάδες. ΟΚ, ας εστιάσουμε σε σε ευπαθείς και ευάλωτους όπου μπορεί να δεις κάποια μικρή ελάττωση της προστασίας απέναντι σε βαριά νόσο (η νέα έκθεση του SAGE, σύνδεσμος στο πρώτο σχόλιο, επιβεβαιώνει την συνεχιζόμενη προστασία σε υψηλότατα επίπεδα), ας εστιάσουμε και σε κρίσιμες ομάδες εργαζομένων που καλό είναι να μην χάσουν ούτε το 48ωρο της ήπιας νόσησης, ας παρακολουθήσουμε αν αυτή η breakthrough λοίμωξη μπορεί να προκαλέσει long covid (επειδή  σε αυτή την περίπτωση θα πρέπει ίσως να ξανακάνουμε την συζήτηση από την αρχή- θα μου πεις βέβαια πως δεν κάναμε καμία συζήτηση για το long covid γενικώς), ας καταλήξουμε αν χρειάζεται και μία δόση σε όσους έκαναν μονοδοσικό, και ας σχεδιάσουμε επιτέλους, ας αποφασίσουμε τι θέλουμε από την πανδημία. Επειδή η πανδημία δεν σταματά με το να ξαναεμβολιάζουμε τους εμβολιασμένους.

    4. Τι θέλουμε λοιπόν; Κυκλοφόρησε και σχολιάστηκε αρκετά μια δήλωση του Jeremy Farrar, μόνιμα ουσιαστικότατου αναλυτή της πανδημίας, ότι "έχουμε αποδεχθεί στις δυτικές κοινωνίες την ενδημικότητα του ιου, και απλά δεν έχουμε προσδιορίσει ακόμη ποιο κόστος είμαστε διατεθειμένοι να αποδεχτούμε, είτε σε θανάτους ή σε περιοριστικά μέτρα"- το διάβασε κι ένας επιφανής  συμπατριώτης μας της Δυτικής ακτής και το ανέφερε σε συνέντευξή του σε εγχώριο μεγάλο ΜΜΕ (το όνομα του Farrar δεν το ανέφερε, δεν βαριέσαι, ο πρώτος είναι;). "Κάποια στιγμή, πολιτεία και μέρος της κοινωνίας αποφάσισαν πως υπάρχει ένας αριθμός νεκρών που κρίθηκε ανεκτός", που γράφαμε εδώ 11 Ιουνίου. Για τον Farrar αυτός ο αριθμός για την ΜΒ μπορεί να είναι και 30.000 νεκροί ανά έτος, κατ' αντιστοιχία στην Ελλάδα 4-5.000 νεκροί. Φυσικά  η κυνικότητά του αποτέλεσε αντικείμενο κατακραυγής, αλλά είναι η ωμή αλήθεια, δεν την υπερασπίστηκε ο Farrar, απλά ζήτησε να κοινοποιηθεί: έχουμε αποδεχθεί ότι ΔΕΝ κερδίσαμε το ματς με τον ιο, και απλά κάνουμε διαχείριση της ισοπαλίας, ελπίζοντας ότι θα κουραστεί μόνος του και δεν θα έχει και για αλλαγή διεθνή μεσο-επιθετικό της εθνικής Ελβετίας.  Αυτό αποφασίσαμε ότι θέλουμε, την  βολή μας, τα μπάνια μας τα καλοκαιρινά, την κοντόφθαλμη ευτυχία που η γειτονιά μας είναι στεγνή ενώ από την απέναντι γωνία (πού είναι η Κρήτη;, από κάτω, εκεί που περισσότερες από 20 χώρες εξακολουθούν να έχουν εμβολιάσει πλήρως λιγότερο από 1% του πληθυσμού τους) μπορεί να γεννιέται κυματάκι πελώριο που απλά δεν ξέρουμε τι όνομα θα έχει (να δεις που θα είναι, σημαδιακά το Ωμέγα, να μοιάζει και με την παλιά ταινία με τον Charlton Heston).

    5. Το μέλλον είναι εδώ, άνισα κατανεμημένο, που έλεγε κι ο William Gibson. Το κόστος της πανδημίας δεν είναι το ίδιο από ήπειρο σε ήπειρο, χώρα σε χώρα, γειτονιά σε γειτονιά. Κι αυτό το μέλλον, ακόμη και το προνομιούχο δικό μας, ούτε καν το σχεδιάζουμε. Θα επεκτείνουμε το sequencing στα σκοτεινά σημεία της υφηλίου ή θα περιμένουμε μήπως είμαστε τυχεροί και περάσει νωρίς το επόμενο προβληματικό στέλεχος του ιου από Κένυα, Νιγηρία, Νότιο Αφρική (εκεί κάνουν sequencing) και το πάρουμε μυρωδιά; Λήξαμε το θέμα με τους "αναπληρωματικούς ξενιστές" του ιου στο ζωικό βασίλειο; Ή δεν μας έχει γίνει μάθημα η αλληλεπίδραση ανθρώπου-ιου-μινκ; Θα ασχοληθούμε με την κολοσσιαία αγορά αγρίων ζώων επιτέλους; Ή κάνουμε τα στραβά μάτια εξαιτίας της βασικής χώρας όπου ανθεί (εφευρίσκοντας δικαιολογίες ότι είναι ζήτημα επιβίωσης για τόσο κόσμο, μας έπιασε ο καημός ξαφνικά και επιλεκτικά;). Σκεφτόμαστε καμιά φορά πως αν δεν είχαμε θεωρήσει τον πρώτο SARS ένα ασήμαντο παρ’ ολίγον ατύχημα, πόσο καλύτερα θα είχαμε βρεθεί τώρα, τουλάχιστον σε φαρμακευτικό επίπεδο; Θα πάμε να εμβολιάσουμε τον αναπτυσσόμενο κόσμο; Θα  μου πεις εδώ δεν μπορούμε να εμβολιάσουμε τα αναπτυσσόμενα εγχώρια μυαλά…

    6. Κι τώρα ας κλείσουμε τα μάτια κι ας σκεφτούμε τι θα γινόταν αν, πριν 18 μήνες (αλλά και πριν 12 μήνες, και πριν 6 μήνες...), συμπεριφερόμαστε παγκοσμίως όπως η Νέα Ζηλανδία. Κι εκεί επάνω, με "αμήχανο" και δυσκίνητο ακόμη ιο, να προχωρούσαμε μέσω του εμβολιασμού (γιατί αυτό είναι μόνο το κενό του σχεδιασμού της ΝΖ, ότι δεν είχε εξασφαλίσει γρήγορη διαθεσιμότητα εμβολίων) στο σβήσιμο του ιου. Όχι στην ισοπαλία. Και όχι, δεν φταίει που κάποιες χώρες είναι νησιά, η διασυνοριακή κυκλοφορία του ιου δεν έχει να κάνει με το είδος των συνόρων αλλά με το πόσο ανοιχτά στον ιο επιλέγεις να τα αφήσεις και πόσο γρήγορα αντιδράς σε τυχόν ρωγμές. Οι αποφάσεις που αναβάλλουμε, οι σχεδιασμοί που αμελούμε, οι κίνδυνοι που δεν προβλέπουμε- τα worst case scenarios που αγνοούμε, όλα αυτά που συνεχίζουμε να κάνουμε για έναν ακόμη μήνα. Μαλθακοί και μύωπες;

    7.  Και για όσους φοβούνται τις “μακροπρόθεσμες παρενέργειες των εμβολίων”, στο δεύτερο σχόλιο ο Andrew Croxford σε μια αξιοζήλευτα απλή και πλήρη επεξήγηση.

    8. Στην εικόνα, τα λόγια του William Gibson σε συνάντηση με τον J.G. Ballard και το τρισμέγιστο High-Rise

ΓΙΩΡΓΟΣ ΠΑΠΠΑΣ, παθολόγος και ερευνητής επιδημιολογικά των λοιμώξεων,
διδάκτωρ στο Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων. Επιστημονικό Βιογραφικό.


https://www.facebook.com/giorgos.pappas.376/posts/10159793547177490